Cercetători din SUA descoperă un tratament revoluţionar care blochează dezvoltarea cancerului pulmonar fără celule mici

Un nou studiu al cercetătorilor americani sugerează că aproximativ 25% din cazurile de cancer - cele datorate oncogenei KRAS - ar putea fi tratate cu succes cu ajutorul unei combinaţii de medicamente deja disponibile clinic.

Cancerul pulmonar fără celule micii, cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, este principala cauză a deceselor provocate de cancer în SUA. De peste trei decenii, oamenii de ştiinţă au încercat, fără prea mare succes, să atace oncogena mutantă KRAS cu medicamente.

Acum însă, unii cercetători au încercat o altă metodă - să vizeze căi biologice conexe.

O astfel de metodă implică insulina şi hormonul IGF-1 - insulin growth factor 1, un hormon polipeptidic ce are efecte asemănătoare insulinei - care influenţează absorbţia şi eliberarea nutrienţilor şi, în cele din urmă, creşterea celulelor.

Problema este că până în prezent nu s-a dovedit 100% că această cale alimentează cancerele de plămâni datorate oncogenei KRAS, iar inhibitorii semnalizării IGF-1 nu au avut prea mare succes în studiile clinice. De fapt, un studiu recent efectuat pe şoareci a arătat că tumorile pulmonare devin chiar mai agresive - deşi respectivul studiu a atacat semnalizarea insulinică/IGF-1 doar parţial.

În noul studiu, cercetătorii au folosit tehnici genetice pentru a bloca complet semnalizarea insulinei şi a IGF-1, oferind cel mai bun cadru de testare de până acum pentru studierea rolului rolului semnalizării în dezvoltarea cancerului pulmonar datorat KRAS.

Cercetările arată că blocarea completă a semnalizării poate încetini creşterea tumorală - dar demonstrează, de asemenea, necesitatea unui al doilea pas pentru a o suprima pe deplin.

"Cercetarea noastră utilizează o modalitate bună de a bloca semnalizarea insulinei şi a IGF-1 şi răspunde unei dileme mai vechi despre cancerul pulmonar generat de mutaţiile KRAS", notează doctorul în medicină, Nada Kalaany, cercetător la divizia de endocrinologie a Spitalului de Copii din Boston şi autorul senior al cercetării. "Când folosiţi genetica, rezultatele pot fi mai concludente."

Un nou model al efectului factorilor de creştere în cancerul pulmonar

Echipa lui Kalaany a creat noul model prin încrucişarea a două tipuri de şoareci: una care modelează cancerul pulmonar datorat KRAS şi o alta care nu are semnalizarea insulinei şi a IGF-1, dezvoltată anterior de doctorul în medicină Morris White de la Spitalul pentru Copii din Boston pentru a studia diabetul zaharat.

Acest al doilea tip elimină două gene cheie, cunoscute sub numele de Irs1 şi Irs2, care codifică aşa-numitele proteine "adaptor" necesare pentru semnalizarea insulinei şi a IGF-1 (o descoperire făcută de White în anii 1980).

Noua rasă încrucişată de şoareci oferă cel mai bun model de până acum pentru studierea semnalizării insulinei şi a IGF-1 în cancerul pulmonar. Cercetătorii au continuat să demonstreze că atunci când ambele gene, Irs1 şi Irs2, sunt eliminate din plămâni, semnalizarea insulinei şi a IGF-1 este eliminată şi tumorile pulmonare sunt suprimate.

"Aproape toate animalele din acest model de cancer pulmonar mor, în mod normal, în termen de 15 săptămâni de activare a oncogenei KRAS, arată Kalaany, care este, de asemenea, profesor asistent la Harvard Medical School şi membru asociat al institutului MIT şi Harvard. Dar cele care au pierdut atât Irs1, cât şi Irs2 au fost complet vindecate - nu am văzut aproape nicio tumoră la 10 la 15 săptămâni".

Blocarea revenirii tumorei

Kalaany şi colegii ei au fost entuziasmaţi de acest rezultat deoarece medicamentele care blochează insulina/IGF-1 la fel de eficient ca şi eliminarea Irs1 /2 sunt deja disponibile. Dar, de asemenea, ei ştiau că, deseori, celulele tumorale dezvoltă moduri de a combate tratamentul.

"Am decis să lăsăm animalele să trăiască mai mult timp şi, am descoperit că, la aproximativ 16 săptămâni am început să vedem nişte tumori", spune Kalaany. Aşa că ne-am întrebat cum au fost aceste celule tumorale capabile să depăşească pierderea de Irs1 şi Irs2?"

Profilul metabolic a arătat că celulele tumorale care nu au Irs1/2 au avut niveluri semnificativ mai scăzute de aminoacizi esenţiali, care sunt blocurile fundamentale ale proteinelor. Totuşi, în afara celulelor, aminoacizii erau abundenţi. Cercetătorii au descoperit acelaşi lucru atunci când au inhibat semnalizarea insulinei şi a IGF-1 în tumori pulmonare umane.

"Factorii de creştere precum IGF-1 semnalizează celulelor că există substanţe nutritive în jur, deci atunci când este suprimată semnalizarea, celulele tumorale nu iau aminoacizii şi au senzaţia că rămân fără nutrienţi", explică Kalaany. Dar am descoperit că celulele tumorale pot compensa acest lucru - îşi descompun propriile proteine pentru a genera aminoacizii necesari creşterii".

O abordare metabolică a cancerului

Se pare că descompunrea proteinelor poate fi, de asemenea, inhibată de medicamentele existente, precum Clorochina - care inhibă autofagia şi este utilizată în mai multe studii privind medicamentele contra cancerului - şi substanta activă bortezomib (în medicamentul Velcade) - un inhibitor utilizat pentru tratamentul mielomului multiplu (o formă de cancer al sângelui - n.r).

Când echipa lui Kalaany a injectat celule tumorale umane care nu aveau Irs1/2 la şoareci, tumorile nu au crescut prea bine. Când au adăugat inhibitori de descompunere a proteinelor, creşterea a fost aproape complet suprimată.

Deşi ambele tipuri de medicamente, precum şi inhibitorii IGF-1, sunt bine toleraţi, ar trebui să se aibă grijă în dozarea oricărei terapii combinate pentru a evita toxicitatea, explică Kalaany. Astfel de terapii ar putea fi, de asemenea, mai sigure dacă se vizează plămânii, adaugă ea.

Ca şi în cazul altui studiu efectuat recent de laboratorul lui Kalaany asupra cancerului pancreatic, cel actual arată că targetarea mecanismului metabolic al celulelor canceroase poate fi o armă eficientă.

"Cercetarea noastră încearcă să identifice dependenţe metabolice şi vulnerabilităţi în tumori", spune Kalaany. "Dacă identificăm colaboratori, ne-ar plăcea să avem un studiu clinic în cancerul pulmonar fără celule mici, în care să combinăm inhibitorii IGF-1 cu inhibitori ai autofagiei sau inhibitori de proteazom".

Studiul Spitalului de Copii din Boston a fost publicat pe 2 aprilie în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)