Siguranţa a sute de milioane de oameni depinde de datele provenite de la 8 şoareci? Riscul boosterilor Omicron ce nu poate fi ignorat

O doză de vaccin Moderna
O doză de vaccin Moderna (Jacob King/AFP via Getty Images)

La 31 august 2022, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat două noi vaccinuri de rapel bivalente COVID-19 de la Pfizer şi respectiv Moderna.

Ambele vaccinuri vizează tulpina originală a virusului, precum şi cele mai recente tulpini prevalente de Omicron - subvariantele BA.4 şi BA.5. Aceste tulpini sunt în prezent responsabile de aproape toate cazurile noi de infecţii cu COVID-19 din Statele Unite.

Noul rapel bivalent de la Moderna a fost autorizat pentru utilizare în rândul persoanelor cu vârsta de 18 ani sau mai mult, în timp ce rapelul de la Pfizer a fost aprobat pentru persoanele cu vârsta de 12 ani sau mai mult.

Date de la 8 şoareci? Dovezile pentru noile vaccinuri de rapel de la Pfizer şi Moderna sunt insuficiente

Am fost surprins să văd această ştire, deoarece nu au putut fi găsite date clinice legate de aceste două vaccinuri bivalente BA.4/5.

De exemplu, în ceea ce priveşte studiile clinice pentru noile vaccinuri de rapel Omicron de la Moderna există doar date privind anticorpii serici neutralizanţi la o lună pentru vaccinul bivalent BA1 (nu pentru vaccinul bivalent BA.4/5 aprobat) şi nu există date privind ratele de protecţie clinică. Vaccinul BA.4/5 aprobat, pe de altă parte, nu a făcut obiectul niciunui studiu la om până în prezent. Şi nici datele studiului lor pe animale nu au fost făcute publice.

Autorizarea de către FDA a unui vaccin care conţine subvariantele BA.4/5 pe baza unor date parţiale de la un alt vaccin care conţine secvenţa ARNm a subvariantei BA.1 este derutantă.

În ceea ce priveşte noul vaccin Pfizer, un articol publicat în revista Science Magazine a dezvăluit că, la reuniunea din iunie a FDA, au fost disponibile date de la doar opt şoareci vaccinaţi cu vaccinul bivalent BA.4/5 ca a treia doză. Totuşi, aceste date nu fuseseră făcute publice atunci când vaccinul bivalent Pfizer BA.4/5 a fost aprobat de FDA.

Acest lucru este destul de neobişnuit, pentru un tip de vaccin atât de nou, unul care a fost aplicat recent ca răspuns la un virus care se schimbă atât de rapid.

Ca răspuns, FDA a declarat că, în timpul unei pandemii, dacă ar aştepta să primească toate datele, ar pierde ocazia de a salva oameni.
Oficialii FDA au comparat, de asemenea, producţia de vaccinuri COVID-19 cu abordarea actualizării vaccinurilor antigripale anuale şi au concluzionat că toate dovezile au susţinut decizia lor.

Două riscuri majore sunt asociate cu proiectarea unor noi vaccinuri de rapel

Deşi punctul de plecare şi intenţiile FDA par a fi bune, acestea nu compensează lipsa de dovezi ştiinţifice. Oamenii de ştiinţă sunt de mult timp preocupaţi de incertitudinea conceperii vaccinului COVID, având în vedere mutaţia rapidă a noilor subvariante Omicron.

1. Mutaţia rapidă în tulpinile de virus îngreunează proiectarea vaccinului

De exemplu, un articol publicat în iunie 2022 în revista Nature a subliniat faptul că variantele care suferă mutaţii rapide complică şi mai mult actualizarea vaccinurilor. Variantele emergente şi răspunsurile imune neregulate arată că este încă dificil de determinat cum ar trebui să fie un nou vaccin.

Graficul de mai jos arată schimbările rapide ale subvariantelor Omicron. În martie 2022, a existat un mare interes pentru BA.1 şi s-a presupus că BA.1 era o problemă cu care oamenii se vor confrunta în viitor.

Cu toate acestea, circumstanţele s-au schimbat odată cu trecerea timpului. Tulpina virusului Omicron a produs o nouă generaţie aproape la fiecare două luni, iar în prezent, subvariantele BA.4 şi BA.5 reprezintă peste 90 la sută din noile infecţii.

De fapt, anterior, virusologii erau foarte îngrijoraţi de mutaţia rapidă a virusului SARS-cov-2. Aceştia credeau că era foarte posibil ca o variantă complet nouă să apară de la una dintre ramurile arborelui genealogic al SARS-cov-2. Dacă viitoarele vaccinuri se bazau pe subvarianta originală Omicron BA.1, era posibil ca tulpinile Omicron predominante să fie diferite atunci când vor fi administrate mai târziu, în 2022.

Din păcate, acest scenariu s-a adeverit.

În plus, oamenii de ştiinţă au avertizat, de asemenea, că actualizarea vaccinurilor COVID-19 nu este la fel de simplă ca şi cum ar fi doar schimbarea ARNm bazat pe materialul genetic al vechii tulpini de virus şi înlocuirea acestuia cu ARNm al unei alte variante.

Pentru a da un exemplu laic, atunci când confecţionaţi haine, puteţi tăia o parte din ţesătură şi o puteţi petici cu o nouă bucată de ţesătură. Însă acesta nu este cazul actualizării vaccinurilor.

Orice fenomen biologic care implică corpul uman şi care îi poate schimba structura şi/sau funcţia este complex, multidimensional şi cu multiple faţete.

Dacă o nouă secvenţă de ARN viral SARS-cov-2 este adăugată direct la platforma originală de vaccin şi administrată în organism, se va produce efectul dorit?

2. Riscul unui efect ADE, cu vaccinul agravând infecţia

Ne temem că consecinţele ar fi mult mai complexe decât ar putea crede oamenii. Unul dintre motivele cheie este faptul că anticorpii induşi de vaccin nu sunt de un singur tip, ci mai degrabă un grup eterogen de proteine. Există anticorpi "buni" şi "răi".

Atunci când vaccinul ARNm intră în organism, sistemul imunitar al organismului poate genera diverşi anticorpi împotriva fragmentului de lungime completă al ARNm al proteinei spike.

Anticorpii neutralizanţi sunt protectori şi se leagă strâns de proteinele spike de pe suprafaţa virusului şi, astfel, înconjoară virusul. Viruşii înconjuraţi vor fi eliminaţi cu succes de către celulele imunitare.

Prin urmare, anticorpii neutralizanţi sunt "anticorpi buni" şi le este testată eficacitatea în studiile clinice de fază III ale vaccinurilor.

Cu toate acestea, există anticorpi care, în loc să protejeze individul împotriva infecţiei, favorizează de fapt infecţia. Aceşti "anticorpi răi" se leagă, de asemenea, de proteinele de pe suprafaţa virusului, dar mai degrabă în mod vag, astfel încât nu au puterea de a ajuta la eliminarea virusului. În schimb, ei ajută la intrarea virusului în celulele organismului prin anumite mecanisme, sporind astfel infecţia virală. Iar acest lucru se numeşte agravarea dependentă de anticorpi (ADE).

ADE are un efect de favorizare a infecţiei, mai degrabă decât de protecţie împotriva infecţiei.

Se poate spune că vaccinul produce anticorpi protectori atunci când este injectat în organism, ceea ce reprezintă starea ideală. Cu toate acestea, situaţia reală poate produce anticorpi diferiţi, atât buni, cât şi răi, acţionând ca o sabie cu două tăişuri.

S-a constatat că ADE este prezent în peste 40 de virusuri. Acesta a fost descoperit pentru prima dată în virusul Dengue, iar mai târziu a fost descoperit în SARS şi MERS.

3 dovezi experimentale ale efectului ADE

Mai mulţi cercetători au publicat articole în diverse reviste de specialitate care discută despre posibilele riscuri ADE induse de dezvoltarea noilor vaccinuri COVID-19.

O analiză publicată în 2020 în International Journal of Infectious Diseases a rezumat mecanismele efectului ADE în legătură cu virusul SARS-cov-2. În această recenzie, au fost identificate şi discutate în total cinci mecanisme potenţiale de ADE, inclusiv legarea fragmentelor Fc ale anticorpilor la receptorii de suprafaţă celulară şi activarea suplimentară.

Un articol publicat în 2020 în revista Nature Microbiology a sugerat două consecinţe ale ADE: creşterea infecţiei virale şi exacerbarea bolii după infectare.

Cele două articole menţionate mai sus se referă la discuţii teoretice. Aşadar, care sunt dovezile experimentale pentru ADE?

Dezvoltarea vaccinului împotriva SARS este un exemplu bun. După ce a avut loc epidemia de SARS în 2003, oamenii au început să studieze vaccinurile împotriva SARS. Şi, ca urmare, cercetătorii au descoperit efectul ADE în experimente in vitro, la primate şi la om.
Din cauza efectului ADE, dezvoltarea vaccinurilor împotriva SARS a eşuat în cele din urmă.

Exemplul 1: Infecţia ADE la şoareci

Dr. Gary Nabel de la Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health a analizat în 2004 impactul proteinelor spike ale diferitelor tulpini de virus SARS asupra efectului ADE.

Aceştia au injectat unor şoareci proteinele spike ale tulpinilor de virus SARS Urbani şi SZ3, precum şi două virusuri himere diferite, SU şi US.

În total, au existat doar 17 diferenţe de aminoacizi în aceste fragmente de proteine de vârf, dintre care doar cinci diferenţe de aminoacizi au fost găsite în regiunile de legare a receptorilor din aceste fragmente.

Rezultatele experimentelor de neutralizare a anticorpilor au arătat că anticorpii produşi la şoareci după ce au fost induşi de fragmentele proteice de spike ale tulpinii virale Urbani au acţionat ca un neutralizator. Adică, aceasta este producţia anticorpilor buni menţionaţi mai sus, iar aceştia protejează celulele normale de infecţie.

Dacă tulpina virală Urbani este modificată prin introducerea unei zone de legare a receptorului de spike de la o altă tulpină virală SZ3, aceasta va forma un virus himeriă US. Anticorpii generaţi iniţial de vechea tulpină virală (Urbani) la şoareci nu ar mai acţiona ca agent neutralizant. În schimb, aceştia au un efect ADE. Adică, anticorpii nu numai că nu au niciun efect protector, dar sporesc şi infectarea celulelor de către virusul "mutant".

Aceasta este o situaţie similară pentru COVID. Atunci când vaccinurile COVID-19 bazate pe tulpina Wuhan de la începutul anului 2020 au fost administrate la nivel global începând cu 2021, anticorpii generaţi împotriva acelei tulpini vechi nu au protejat neapărat oamenii împotriva virusurilor mutante SARS-cov-2, ci pot mai degrabă spori acei mutanţi ulteriori de tip alfa, gamma, delta sau omicron.

Exemplul 2: Infecţia cu ADE la pacienţii cu SARS

Un alt exemplu este un experiment celular in vitro realizat de cercetători din Japonia şi China.

Cercetătorii au folosit în studiul lor serurile care conţin anticorpi de la pacienţii cu SARS. S-a constatat că anticorpii produşi împotriva anumitor fragmente antigenice aveau capacitatea de a neutraliza virusul şi de a preveni în mod eficient infecţia, în timp ce unii anticorpi provocaţi de fragmente ar spori infecţia în studiile in vitro.

Exemplul 3: ADE de patologie

În cel de-al treilea studiu, care a utilizat maimuţe rhesus, cercetătorii au administrat vaccinul inactivat împotriva SARS pe cale intramusculară la maimuţe, cu o injecţie de rapel în ziua 14. Virusul SARS a fost introdus în cavitatea nazală a animalelor în ziua 14 după injecţia de rapel.

Animalele au fost apoi executate după şase zile, iar ţesuturile pulmonare ale acestora au fost colectate pentru a fi testate şi a determina dacă vaccinul a protejat animalele.

După cum s-a dovedit, după expunerea post-vaccinare la virus, maimuţele protejate au avut septul pulmonar uşor lărgit, fără anomalii semnificative.

După expunerea post-vaccinare la virus, maimuţele care s-au confruntat cu efectul ADE au avut septul pulmonar lărgit, ruptură a septului pulmonar, infiltrare de macrofage şi limfocite, fibrină intra-alveolară şi edem.

Maimuţele nevaccinate şi cele infectate cu SARS prezentau septul pulmonar lărgit şi infiltraţie macrofagică vizibilă cu hiperplazie epitelială alveolară.

Acest studiu oferă dovezi patologice pentru apariţia fenomenului ADE la primatele expuse la virusul SARS după vaccinare.

Noile vaccinuri de rapel Omicron bivalente pot creşte riscul de efect ADE

Pe baza dovezilor din cercetare, este clar că atunci când virusul suferă mutaţii, în special după mutaţia în zona de legare a receptorului a proteinei virale spike, este posibil ca anticorpii produşi prin utilizarea acestuia pentru imunizarea animalelor să nu blocheze intrarea virusului în celule. În schimb, apar mai degrabă efecte nefavorabile de intensificare a infecţiei sau de creştere a severităţii bolii.

De exemplu, virusurile intră iniţial în celule printr-o singură poartă, receptorul ACE2. Cu toate acestea, aceste variante de anticorpi virali deschid o "uşă laterală" pentru ca virusurile să infecteze celulele umane prin alte mijloace.

Chiar dacă nu era uşor pentru un anumit virus să invadeze celulele umane, cu ajutorul acestor "anticorpi răi", infecţia virală devine mai uşoară.

Cea mai frecventă regiune mutantă este zona de legare a receptorului şi este, de asemenea, principala parte mutantă a subvariantelor BA.1, BA.4 şi BA.5.

Toate informaţiile de mai sus răspund la întrebarea noastră cheie: După ce un virus suferă o mutaţie, gena virusului mutant nu poate fi pur şi simplu înlocuită pentru a crea un nou vaccin care poate fi utilizat pe scară largă într-o populaţie.

Acest lucru se datorează faptului că anticorpii produşi după schimbarea genei virale sunt foarte complecşi, iar anticorpii răi joacă rolul opus celui dorit. Prin urmare, dezvoltarea unui nou vaccin trebuie să fie studiată şi analizată pentru a determina ce tip de anticorpi induce vaccinul şi dacă va exista o promovare a infecţiei virale.

Aşadar, realizarea unui nou vaccin nu este o simplă chestiune de înlocuire a "conţinutului" cu ARNm al subvariantelor BA.4/5.

În cazul în care vaccinurile nou autorizate sunt utilizate pe scară largă într-o populaţie, în momentul în care următorul val de variante virale devine prevalent, este probabil ca noile variante să fie din nou diferite de subvariantele BA.4 şi BA.5 actuale. Unii dintre anticorpii anti-BA.4 şi BA.5 care rămân în corpul uman se pot lega de unele dintre proteinele spike de pe suprafaţa noilor variante şi pot juca un rol de neutralizare. Cu toate acestea, este posibil ca şi alţi anticorpi să joace un rol în intensificarea infecţiei noilor variante.

Concentraţia de anticorpi neutralizanţi este o faţă a monedei. Există o altă faţă: efectul ADE, care trebuie cântărit cu atenţie.

De fapt, acest risc a existat dintotdeauna, deoarece virusul SARS-cov-2 a fost mereu în schimbare, iar oamenii au fost vaccinaţi cu vaccinurile împotriva variantelor de virus depăşite din 2020.

Până în prezent, în ceea ce priveşte riscul de ADE, nu am văzut nicio companie producătoare de vaccinuri să declare public că a făcut experimente pentru a exclude riscurile de ADE şi că a constatat că vaccinurile lor nu induc fenomenul ADE care implică variantele Alpha, Beta şi Delta.

Dimpotrivă, vedem adesea unele date clinice sau date din anchete epidemiologice, în care unele ţări cu rate ridicate de vaccinare au înregistrat o creştere a ratelor de infecţie în loc de o scădere.

Un studiu publicat în 2021 în European Journal of Epidemiology a examinat relaţia dintre procentul populaţiei care este complet vaccinată (adică două doze de vaccinuri COVID-19) şi noile cazuri de COVID-19 în 68 de ţări şi 2.947 de comitate din Statele Unite. Constatările au fost surprinzătoare.

Acele ţări cu rate mai mari de vaccinare completă au avut rate mai mari, şi nu mai mici, de cazuri COVID-19 la 1 milion de persoane în ultimele şapte zile, în comparaţie cu ţările cu rate scăzute de vaccinare completă.

Să ne uităm la două exemple.

Israelul are o rată de vaccinare completă de peste 60 la sută. Acesta are 6.224 de cazuri noi de COVID-19 la 1 milion de locuitori, cel mai mare număr dintre toate cele 68 de ţări. În Vietnam şi Africa de Sud, unde rata de vaccinare completă este de 10 la sută, numărul de noi infecţii la 1 milion de persoane a fost de 820 şi, respectiv, 870.

Aceste date ar trebui, de fapt, să îi determine pe oameni să reflecteze dacă este posibil ca anticorpii produşi după vaccinare să provoace ADE pentru a creşte riscul de infecţie.

Noile vaccinuri Omicron vor fi utilizate pe scară largă în populaţie, aşa că nu putem ignora explorarea experimentală a efectului ADE. Acest lucru se datorează faptului că este o problemă majoră care afectează viaţa şi sănătatea atâtor oameni.

Sunt vaccinurile COVID-19 comparabile cu vaccinurile antigripale?

Unii oameni ar putea întreba: virusul gripal are tulpini diferite în fiecare an, iar vaccinul antigripal este actualizat în fiecare an şi dezvoltat într-un ritm rapid. Aşadar, poate fi aplicat conceptul de dezvoltare a vaccinurilor împotriva gripei la dezvoltarea vaccinurilor COVID-19?

Răspunsul meu este nu, deşi oficialii FDA au un răspuns diferit pentru acest lucru.

În primul rând, vaccinurile antigripale sunt pe piaţă din 1945. Vaccinurile antigripale utilizează două căi tehnice, vaccinurile inactivate şi cele atenuate, iar platforma tehnică este relativ matură, ceea ce aparţine abordării tradiţionale de dezvoltare a vaccinurilor.

În schimb, vaccinurile COVID-19 existente sunt vaccinuri cu ARNm, care reprezintă un tip relativ nou de vaccinuri. Printre daunele cunoscute ale vaccinurilor cu ARNm asupra organismului uman se numără afectarea mitocondriilor, suprimarea sistemului imunitar, afectarea mecanismului de reparare a ADN-ului şi afectarea sistemului sanguin.

Vaccinurile cu ARNm au fost utilizate pe scară largă la oameni pentru prima dată în timpul acestei pandemii COVID-19.

În al doilea rând, programul anual de imunizare cu vaccin antigripal nu este neapărat un standard de ideal pentru ca oamenii să facă faţă virusurilor în continuă schimbare.

Oamenii par să fie obişnuiţi să fie vaccinaţi în fiecare an cu un nou vaccin antigripal făcut pe baza noii tulpini prezise. Dar cât de eficient este vaccinul antigripal folosit în fiecare an?

Într-o analiză cuprinzătoare publicată în The Lancet în 2012, eficacitatea vaccinului antigripal în ceea ce priveşte protecţia adulţilor a fost de 59%.

Cât de eficiente sunt vaccinurile antigripale în prezent?

Conform datelor analizei intermediare de pe site-ul CDC, eficacitatea vaccinului antigripal a fost de numai 34-35% în perioada 2021-2022, cu mult sub cerinţa OMS de minimum de bază de 50% pentru protecţia vaccinală.

Un studiu publicat în Medical Virology a constatat acelaşi fenomen ADE în ceea ce priveşte vaccinurile antigripale. Ar trebui examinată relaţia dintre scăderea ratei de protecţie şi fenomenul ADE indus de vaccinare.

Ce ar trebui să fie inclus în evaluarea riscurilor vaccinurilor de către agenţiile de reglementare?

Virusul SARS-cov 2 se schimbă atât de rapid, iar tipurile de vaccinuri folosesc în mare parte noua platformă de vaccinare cu ARNm. În viitor, trebuie subliniat faptul că va fi esenţial ca autorităţile de reglementare să evalueze riscul de EAD în studiile pe animale şi în studiile clinice cu vaccinuri.

Pe lângă ADE, un alt risc de complicaţie este reprezentat de boala respiratorie accentuată (ERD), un mecanism asociat cu ADE, care a fost observat în studiile pe animale ale vaccinurilor împotriva SARS şi MERS.

În timpul fabricării de noi vaccinuri, pe lângă experimentele citologice in vitro şi studiile la om pentru a verifica titrul de anticorpi neutralizanţi, trebuie examinaţi şi alţi parametri imunitari relevanţi (de exemplu, răspunsul celulelor T şi profilul citokinelor) pentru a verifica dacă aceştia indică sau nu răspunsul imunitar dorit cu polarizare Th1.

Este necesar să se utilizeze diferite animale pentru a detecta riscurile legate de ADE/ERD pentru a evalua siguranţa unui nou vaccin COVID-19. Toate testele de mai sus sunt posibile înainte de efectuarea testelor de vaccinare la om. De asemenea, toate datele ar trebui să fie făcute publice. Această practică actuală de a promova orbeşte injecţiile de rapel ale vaccinurilor fără evaluarea necesară a riscurilor de siguranţă poate aduce riscuri pentru sănătatea persoanelor care primesc vaccinuri în viitor. Nu dorim ca aceste lucruri să se întâmple, aşa că aceste potenţiale evenimente adverse trebuie prevenite în prealabil.

Fabricarea vaccinurilor nu este o chestiune la fel de simplă ca şi cum ai pune laolaltă piese de puzzle potrivite.

Referinţe

https://www.science.org/content/article/omicron-booster-shots-are-coming-lots-questions
https://www.axios.com/2022/06/29/covid-vaccine-strategy-murky-fda-experts
https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220307311
https://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5
https://journals.asm.org/doi/epdf/10.1128/JVI.76.6.2827-2834.2002?src=getftr
https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.0409065102
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsinfecdis.6b00006#
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8481107/
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(11)70295-X/fulltext
https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/2021-2022.html
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.1890360312