Un medicament antiparazitar ieftin ar putea ajuta la combaterea cancerului pulmonar rezistent la tratament

Când celulele canceroase învaţă să supravieţuiască unui medicament conceput pentru a le opri, care este următorul pas? Un nou studiu indică o posibilitate neaşteptată: utilizarea unui medicament destinat tratării infecţiilor cu viermi paraziţi.

Cercetătorii au combinat medicamentul antiparazitar cu un tratament ţintit împotriva cancerului pulmonar. În experimentele de laborator, asocierea celor două medicamente a redus viabilitatea celulelor canceroase rezistente la tratament. În cazul şoarecilor, tumorile au avut nevoie de mai mult timp pentru a-şi dubla dimensiunea atunci când au fost administrate ambele medicamente, comparativ cu administrarea fiecăruia separat.

Ideea a fost identificarea unui punct vulnerabil în celulele care învăţaseră să reziste tratamentului şi exploatarea acestei slăbiciuni.

“Mesajul încurajator este că rezistenţa la medicamente nu face neapărat celulele canceroase invulnerabile; dimpotrivă, le-ar putea lăsa cu anumite vulnerabilităţi pe care le putem exploata terapeutic”, a declarat pentru ScienceAlert cercetătorul în farmacologie Shakta Mani Satyam, de la Universitatea de Ştiinţe Medicale şi ale Sănătăţii RAK din Emiratele Arabe Unite.

Studiul, publicat în revista PLOS ONE, a analizat asocierea dintre Gefitinib, un tratament oncologic ţintit, şi Mebendazol, un medicament utilizat împotriva infecţiilor cu viermi paraziţi.

Cercetarea s-a concentrat asupra unui model de cancer pulmonar fără celule mici, cu mutaţii ale genei EGFR, care devenise rezistent la Gefitinib.

EGFR este o proteină care transmite semnale ce determină celulele să crească. Anumite modificări genetice pot menţine aceste semnale active, favorizând multiplicarea celulelor canceroase. Gefitinibul blochează această proteină, însă celulele rezistente pot găsi modalităţi de a continua să se dezvolte.

Cercetătorii s-au întrebat dacă perturbarea unei alte componente a acestor celule le-ar putea face mai vulnerabile.

Mebendazolul interferează cu structuri microscopice din interiorul celulelor, care contribuie la organizarea diviziunii celulare şi la transportul materialelor în interiorul acestora. Aceste structuri susţin procese esenţiale de care celulele aflate în multiplicare depind.

“Ideea noastră a fost să atacăm cancerul din două direcţii simultan”, a declarat Satyam. “Gefitinibul blochează semnalul de creştere, în timp ce Mebendazolul perturbă mecanismele interne ale celulei şi amplifică stresul asociat replicării ADN-ului”.

Fiecare celulă care se divide trebuie să îşi copieze ADN-ul. Ipoteza echipei a fost că blocarea simultană a semnalelor de creştere şi perturbarea mecanismelor interne ar putea îngreuna capacitatea celulelor rezistente de a continua să se multiplice.

În prima etapă, cercetătorii au testat cele două medicamente pe celule umane de cancer pulmonar rezistente la tratament.

După 72 de ore, viabilitatea celulelor tratate doar cu Gefitinib se menţinea la aproximativ 93% din nivelul înregistrat în grupul de control netratat.

O concentraţie redusă de Mebendazol, administrată separat, a scăzut viabilitatea celulelor la aproximativ 80%.

Însă asocierea celor două medicamente a redus această valoare până la aproximativ 38%.

O concentraţie de cinci ori mai mare de Mebendazol, administrată singură, a redus viabilitatea celulelor şi mai mult, până la aproximativ 30%.

Potrivit studiului, combinaţia dintre Gefitinib şi concentraţia mai mică de Mebendazol a obţinut o reducere comparabilă cu cea produsă de concentraţia de cinci ori mai mare de Mebendazol administrată singură.

În experimentele pe celule, testele au evidenţiat şi deteriorări ale ADN-ului, inclusiv rupturi ale uneia sau ale ambelor catene. Cercetătorii consideră că aceste rezultate sunt compatibile cu o intensificare a stresului asociat procesului de copiere a ADN-ului.

Următoarea etapă a constat în experimente pe şoareci care aveau tumori dezvoltate din celulele umane rezistente la tratament.

Într-un studiu desfăşurat pe parcursul a 40 de zile, în care fiecare grup de tratament a inclus opt şoareci, timpul median necesar pentru ca tumorile să îşi dubleze dimensiunea a fost de 6,2 zile în absenţa tratamentului.

Administrarea exclusivă a Mebendazolului a prelungit acest interval la 10,3 zile, în timp ce Ggefitinibul administrat singur l-a prelungit la 15,5 zile.

În cazul administrării celor două medicamente concomitent, timpul necesar pentru dublarea dimensiunii tumorilor a ajuns la 25 de zile.

Cu toate acestea, tumorile nu au fost eliminate, iar rezultatele sunt încă la nivel preclinic. Rezultatele obţinute pe un singur model de cancer rezistent nu pot demonstra cum ar reacţiona şi alte tipuri de cancer pulmonar.

Cercetătorii nu pot stabili deocamdată dacă Mebendazolul inversează rezistenţa la Gefitinib sau dacă adaugă un nivel suplimentar de deteriorare celulară, care face ca celulele rezistente să supravieţuiască mai greu.

De asemenea, aceştia nu au cuantificat în mod formal sinergia dintre medicamente şi nici nu au urmărit direct mecanismul prin care procesul de copiere a ADN-ului a fost afectat.

“Rezultatele noastre sugerează că această combinaţie face mai mult decât să adauge pur şi simplu o nouă sursă de deteriorare celulară, însă nu putem afirma încă, în mod concludent, că restabileşte complet sensibilitatea la Gefitinib”, a precizat Satyam.

Un alt obstacol îl reprezintă administrarea unei cantităţi suficiente de medicament pentru a ajunge la tumora umană. Absorbţia Mebendazolului după administrarea orală poate varia, astfel încât expunerea eficientă la medicament şi stabilirea dozelor necesită investigaţii suplimentare.

Şoarecii nu au prezentat o scădere susţinută a greutăţii corporale, însă acest lucru nu este suficient pentru a demonstra că tratamentul este sigur.

Experimentele viitoare trebuie să analizeze efectele asupra organelor şi ţesuturilor sănătoase, utilizarea pe termen lung şi posibilele interacţiuni dintre cele două medicamente.

Printre priorităţile cercetătorilor se numără testarea altor linii de celule canceroase rezistente şi utilizarea unor modele tumorale dezvoltate din ţesuturi provenite de la pacienţi.

Satyam a precizat că rezistenţa la Osimertinib, un tratament mai nou care ţinteşte proteina EGFR, reprezintă o direcţie importantă pentru cercetările viitoare.

“Suntem încurajaţi de rezultate, însă sunt necesare validări preclinice suplimentare şi evaluări riguroase ale expunerii la medicamente şi ale siguranţei acestora înainte de a putea trage concluzii privind potenţialul lor clinic”, a declarat Satyam.